Cos’è il timo?
Il timo è un importante organo del sistema linfatico, che secerne ormoni e che svolge un ruolo fondamentale nel sistema immunitario.
Il timo si trova nella parte alta e anteriore del torace, adagiato sulla membrana che riveste il cuore (pericardio), dietro lo sterno e davanti ai grandi vasi sanguigni che partono dal cuore.
Il timo aumenta di dimensioni ed è molto attivo fino alla pubertà. In seguito, per effetto degli ormoni sessuali, diventa più piccolo e meno attivo, fino a essere sostituito da tessuto adiposo (grasso).
A cosa serve il timo?
Il timo è l’organo che ha il compito di portare a maturazione i linfociti T prodotti nel midollo osseo e che hanno raggiunto il timo durante la vita fetale. I linfociti T sono un tipo di globuli bianchi che fanno parte della famiglia dei linfociti. I globuli bianchi (o leucociti) sono cellule del sangue che hanno il compito di difendere l’organismo da microrganismi patogeni, cellule tumorali o corpi estranei penetrati nell’organismo e da antigeni (sostanze estranee all’organismo che attivano la risposta del sistema immunitario) di vario genere.
In generale, i globuli bianchi comprendono:
- i granulociti (che si distinguono in neutrofili, basofili ed eosinofili)
- i monociti dai quali derivano i macrofagi
- i linfociti, che possono essere di due tipi: i linfociti B e i linfociti T (i linfociti sono responsabili della memoria immunologica).
I linfociti T si chiamano così per via di uno specifico recettore presente sulla loro superficie, chiamato recettore delle cellule T (T cell receptor o TCR). I linfociti T e B vengono prodotti nel midollo osseo e in seguito si spostano nel timo, dove arrivano a maturazione.
Timoma e Carcinoma timico
I tumori che colpiscono la ghiandola del timo sono il timoma e il carcinoma timico, detti anche tumori epiteliali del timo (TET, Thymic Epithelial Tumors).
ll timoma e il carcinoma timico, sebbene si formino nello stesso tipo di cellula, hanno caratteristiche differenti.
La diagnosi dei tumori del timo è difficile per la loro rarità e perché ne esistono moltissime varianti istologiche. Per la corretta diagnosi dei tumori del timo è quindi fondamentale la valutazione della variante istologica da parte di un anatomopatologo specializzato nel timoma e nel carcinoma timico.
Timoma
Rappresentano circa il 90% dei tumori che si formano nel timo. Si dividono in diversi sottotipi sulla base delle caratteristiche istologiche, ovvero delle caratteristiche del tessuto di cui sono fatti. Questi sottotipi sono detti A, AB, B1, B2, B3; esistono anche tipi misti.
Le cellule tumorali dei timomi hanno un aspetto abbastanza simile a quello delle cellule normali del timo, sebbene con alterazioni sempre più evidenti andando dal sottotipo A al sottotipo B3. Più sono presenti alterazioni, più le cellule si comporteranno in modo anomalo: per questo i timomi di tipo A sono tendenzialmente i meno attivi, mentre i timomi di tipo B3 sono più aggressivi. In generale, i timomi sono tumori che crescono lentamente ed è raro che si diffondano al di fuori del torace.
Carcinoma timico
Rappresenta circa il 10% dei tumori del timo. Il carcinoma timico è costituito da cellule tumorali fortemente atipiche e molto diverse dalle normali cellule del timo. Ha un comportamento biologico generalmente più aggressivo del timoma e può diffondersi in altre parti del corpo, interessando linfonodi o altri organi.
Stadi e tipi di malattia
Stadiazione
La corretta definizione dello stadio di malattia (stadiazione) serve a definire la grandezza del tumore e la sua estensione all’interno dell’organismo, ed è fondamentale perché da essa dipendono il corretto inquadramento terapeutico e la prognosi.
Esistono due sistemi alternativi di stadiazione dei tumori del timo: quello chiamato Masaoka-Koga e quello codificato dall’AJCC (American Joint Committee on Cancer Staging), detto TNM e giunto all’ottava edizione. I sistemi di stadiazione sono un sistema codificato di definizioni convenzionali, stabilite dopo studi effettuati su un numero molto alto di soggetti affetti da tumori del timo.
Lo scopo dei sistemi di stadiazione è quello di indicare, con termini univoci e facilmente comprensibili dagli specialisti del settore, l’estensione del tumore nel corpo (quanto è grande, se coinvolge organi vicini, se si è esteso ai linfonodi del torace, se ha prodotto metastasi in organi distanti).
Ad esempio, se un tumore del timo viene definito in stadio I secondo Masaoka-Koga, i medici sono in grado di comprendere che si tratta di un tumore circondato da capsula e confinato al torace.
Attualmente si utilizzano entrambi i sistemi stadiativi, sebbene quello più aggiornato sia il TNM.
Classificazione istologica
La classificazione istologica, ottenuta attraverso lo studio dell’aspetto del tessuto e delle cellule che compongono il tumore, consente di definire il tipo (e, nel caso dei timomi, il sottotipo) di tumore.
I diversi tipi e sottotipi di tumore del timo, infatti, si distinguono in base alla somiglianza delle cellule che li compongono e dell’architettura con cui queste cellule si dispongono con quelle del timo sano. Spesso le differenze tra i vari sottotipi sono minime e questo è il motivo per cui la diagnosi precisa dei tumori del timo richiede un medico specialista (detto anatomopatologo) esperto.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), i tumori del timo si classificano come segue:
- Timomi
- A
- AB
- B1
- B2
- B3
- Carcinomi timici
Esistono forme miste formate da una commistione di diversi sottotipi di timoma (es. B1/B2) o, più raramente, di timoma e carcinoma timico.
Esistono inoltre dei sottotipi ancora più rari che non saranno specificati in questo paragrafo e di cui sono descritti pochissimi casi.
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Segni e sintomi
I sintomi dei tumori del timo possono includere:
Questi sintomi dipendono dalla crescita della massa tumorale all’interno del torace, che comprime le strutture circostanti.
La presenza di sintomi non specifici, come la perdita di peso e raramente la febbre e le sudorazioni notturne, rendono difficile distinguere i tumori del timo dai linfomi.
Nei pazienti affetti da timoma è anche possibile riscontrare sintomi correlati alla miastenia gravis quali:
Questi sintomi possono presentarsi anche in assenza di quelli legati alla crescita locale del tumore.
Raramente i tumori del timo si manifestano in seguito alla diagnosi di una malattia autoimmune diversa dalla miastenia gravis (es. anemia grave persistente, infezioni fungine recidivanti, diarrea cronica).
Circa un terzo dei pazienti affetti da tumore del timo non presenta alcun sintomo durante la diagnosi e scopre di essere affetto dalla malattia in seguito a controlli effettuati per altri motivi.
Fattori di rischio e diffusione
I fattori di rischio di timoma e carcinoma timico
Per il timoma e per il carcinoma timico non sono stati individuati fattori di rischio ambientali o infettivi.1 Può invece giocare un ruolo significativo la predisposizione genetica nell’ambito di sindromi molto rare, come la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1).
1. Engels EA, Pfeiffer RM. Malignant thymoma in the United States: demographic patterns in incidence and associations with subsequent malignancies. Int J Cancer 2003;105:546-51.
La diffusione di timoma e carcinoma timico
Ogni anno, a livello mondiale, a circa 3 persone su 1 milione viene diagnosticato un tumore del timo. L’incidenza può variare da 1,3 a 3,2 persone su 1 milione.
In Italia, l’Associazione Italiana dei Registri Tumori (AIRTUM) ha riportato un’incidenza complessiva dei tumori del timo di 3,6 persone per milione ogni anno (circa 230 nuovi casi stimati ogni anno in Italia). La maggior parte dei tumori del timo sono timomi (tasso di incidenza 2,8 persone su 1 milione).
È probabile che questi dati siano sottostimati in quanto si riferiscono al periodo di diagnosi 2000-2010, in cui alcuni timomi erano definiti come benigni e quindi non disponibili nella banca dati AIRTUM.
I carcinomi timici sono estremamente rari, con un’incidenza inferiore a 1 persona su 10 milioni (<0,1/1.000.000).
Per approfondire questo argomento guarda questo video.
Di solito i tumori del timo, timoma e carcinoma timico, compaiono fra i 50 e i 60 anni.1 Tuttavia, i tumori timici possono essere diagnosticati sia nei bambini sia negli anziani.
Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di sviluppare i tumori del timo, timoma e carcinoma timico. Tuttavia, nella maggior parte degli studi è stata segnalata una leggera preponderanza femminile per i sottotipi A, AB e B1, e una predominanza maschile nei carcinomi.
1. Engels EA, Pfeiffer RM. Malignant thymoma in the United States: demographic patterns in incidence and associations with subsequent malignancies. Int J Cancer 2003;105:546-51.
Malattie correlate ai tumori del timo
Cosa sono?
Il timoma si sviluppa nel timo, un organo fondamentale per il sistema immunitario di ciascun individuo. Per questo motivo, i tumori del timo, e in particolare i timomi, possono essere associati, in circa 1 caso su 3, a malattie autoimmuni, cioè patologie in cui il sistema immunitario aggredisce organi o tessuti sani dell’organismo. Queste malattie autoimmuni sono definite paraneoplastiche perché non sono una forma di cancro, ma si possono sviluppare a causa della presenza di un tumore nell’organismo.
Le malattie paraneoplastiche possono comparire contemporaneamente al tumore del timo. In alcuni casi, però, la malattia autoimmune può manifestarsi mesi o anni prima, oppure dopo, rispetto al tumore del timo.
Le malattie autoimmuni associate ai tumori del timo possono colpire quasi qualunque organo; tuttavia, nella maggior parte dei casi colpiscono il sistema nervoso.
Perché si sviluppano?
Sebbene si ipotizzi che il tumore del timo determini un’alterazione della maturazione e del funzionamento delle cellule del sistema immunitario che si sviluppano al suo interno, l’esatto meccanismo con cui il tumore provoca le malattie autoimmuni non è stato ancora chiarito in modo definitivo. Nella maggior parte di esse sono presenti auto-anticorpi, cioè anticorpi anomali diretti contro parti sane dell’organismo, mentre in una minoranza di esse si osserva un anomalo funzionamento dei linfociti T.
Diagnosi e trattamento
È fondamentale riconoscere queste malattie, identificandole attraverso esami ultra-specialistici, che possono essere effettuati solo in Centri con elevata esperienza nei tumori del timo. Infatti, quando è presente anche una malattia autoimmune, cambia l’approccio terapeutico al timoma e la qualità di vita dei pazienti si riduce drasticamente.
Anche il trattamento di queste malattie autoimmuni richiede l’accesso a Centri con esperienza dove operano medici altamente specializzati.
SINDROMI NEUROLOGICHE
Tra le malattie correlate ai tumori del timo, che colpiscono il sistema nervoso, di seguito le più comuni.
Miastenia gravis (MG)
È la più frequente sindrome paraneoplastica associata al timoma e insorge nel 15-20% dei pazienti; il 24,5-40% dei pazienti con timoma sviluppa la MG.
La miastenia gravis è una malattia rara in cui gli anticorpi prodotti dal sistema immunitario impediscono alcune interazioni tra nervi e muscoli, provocando debolezza alle braccia e alle gambe, alle palpebre, al collo e problemi alla vista.
Può anche causare problemi nella deglutizione, nel parlare, nel salire le scale, nel sollevare oggetti e nell’alzarsi da una posizione seduta.
La debolezza muscolare peggiora durante l’attività e migliora dopo periodi di riposo, sintomo che viene definito “faticabilità”.
L’eventuale presenza di sintomi sospetti e il loro impatto sulla vita quotidiana può essere valutato anche mediante questo semplice questionario di autovalutazione.
In ogni caso, l’inquadramento della malattia, la diagnosi e l’impostazione di una terapia specifica devono essere effettuati da un neurologo esperto in un Centro di riferimento. Talvolta, nei casi di miastenia associati alla presenza di un tumore del timo operabile, l’asportazione del tumore e del timo in toto può provocare un miglioramento sostanziale o addirittura la scomparsa della patologia. Per questo in genere i medici decidono di effettuare l’intervento, che deve essere eseguito in un Centro specializzato (pur tenendo conto del fatto che la miastenia costituisce un fattore di rischio per complicanze quando si effettua un’anestesia generale).
Per saperne di più sulle sindromi neurologiche associate ai tumori del timo guarda questo video.
Sindrome miastenica di Eaton-Lambert (LEMS)
È una malattia che colpisce i punti in cui i nervi si collegano ai muscoli (giunzioni neuromuscolari). È caratterizzata da debolezza, ridotta capacità dei muscoli di sopportare gli sforzi, e disautonomia (condizione in cui il sistema nervoso autonomo, che regola il funzionamento dei visceri come l’intestino e la vescica, presenta malfunzionamenti).
La frequenza del timoma nella LEMS è rara; tuttavia, un tumore polmonare è presente nel 50% dei pazienti (nella stragrande maggioranza si tratta di tumore a piccole cellule), mentre altri tipi di cancro sono più rari.
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Neuromiotonia (NMT o Sindrome di Isaac)/Sindrome di Morvan
La NMT è una sindrome in cui i nervi periferici sono ipereccitabili (funzionano troppo) e questo provoca un’attività muscolare continua: di conseguenza compaiono miochimie, fascicolazioni e crampi (movimenti muscolari involontari e spesso dolorosi), e iperidrosi (sudorazione eccessiva). I pazienti che ne sono affetti da molto tempo presentano ipertrofia muscolare (aumento del volume dei muscoli).
I pazienti con sindrome di Morvan, invece, oltre ai sintomi della NMT presentano anche sintomi neurologici come sbalzi di umore, allucinazioni e insonnia, più raramente encefalite limbica (un’infiammazione del cervello).
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Encefaliti anticorpo-mediate
Comprendono un gruppo di malattie infiammatorie del cervello caratterizzate dalla presenza di sintomi neuropsichiatrici e causate da specifici anticorpi. I pazienti affetti presentano anomalie del comportamento, psicosi, crisi epilettiche, deficit cognitivi e di memoria, disturbi del movimento, disautonomia e vari gradi di riduzione del livello di coscienza.
Le encefaliti anticorpo-mediate possono essere associate a diversi tumori, ma quelle osservate in associazione al timoma sono in genere caratterizzate dalla presenza di anticorpi anti-AMPAR, LGl1, Caspr2 e GABAR.
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Sindrome della persona rigida
È una malattia rara, con una prevalenza di 1-2 casi per ogni milione di persone. Compare tra i 20 e i 50 anni, ed è due o tre volte più frequente nelle donne.
I sintomi sono rigidità muscolare che peggiora con gli anni ed episodi di spasmi muscolari dolorosi. La rigidità muscolare ha spesso andamento fluttuante e si manifesta in concomitanza con gli spasmi.
È una malattia autoimmune caratterizzata dalla presenza di anticorpi che hanno come bersaglio un enzima detto GAD (decarbossilasi dell’acido glutammico).
Il 10% dei casi totali di questa malattia è associato alla presenza di tumori; il tumore più comune è quello della mammella mentre il timoma è molto più raro.
Una sindrome simile, ma ancora più rara, è la PERM (encefalomielite progressiva con rigidità e mioclono) che è caratterizzata dalla presenza di anticorpi diretti contro il recettore per la glicina (GlyR), oltre agli anti-GAD. Non è ancora chiaro se si tratti di un’evoluzione della sindrome della persona rigida o se sia una sindrome a sé stante.
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Neuropatie disautonomiche
Le neuropatie disautonomiche e le forme paraneoplastiche di neuropatia disautonomica sono malattie in cui è coinvolto il sistema immunitario (immunomediate) associate ai tumori polmonari, alla MG e al timoma, simili alla sindrome di Guillain-Barrè. Nel 41% dei pazienti con neuropatie disautonomiche è possibile rilevare anticorpi diretti contro l’antirecettore colinergico ganglionare tipo 3 e la quantità di questi anticorpi è correlata alla gravità clinica della neuropatia.
La presenza di neuropatie disautonomiche in pazienti con timoma non è frequente, ma esse hanno un impatto negativo sulla qualità di vita di chi ne soffre. Fortunatamente esiste un biomarcatore valutabile con un esame del sangue che permette una diagnosi rapida. Inoltre, la terapia immunosoppressiva o immunomodulante può dare risultati soddisfacenti.
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La pseudo-ostruzione intestinale
È un tipo di neuropatia disautonomica che interessa l’intestino in cui a volte si rileva la presenza di auto-anticorpi diretti contro gli antigeni CV2 o ANNA1.
Miopatie infiammatorie
L’associazione del timoma con malattie infiammatorie dei muscoli (miopatie) e con malattie reumatiche (artrite reumatoide, lupus, sclerosi sistemica) è molto rara.
Il sintomo principale è una debolezza muscolare che peggiora progressivamente, e in genere colpisce prima o più spesso i muscoli del tronco, delle spalle e del bacino. Il timoma sembra determinare in questi pazienti sia la produzione di auto-anticorpi diretti contro i muscoli sia l’attivazione di un particolare tipo di globuli bianchi (i linfociti citotossici) che attaccano le cellule muscolari.
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SINDROMI EMATOLOGICHE
Tra le malattie correlate ai tumori del timo, che colpiscono il sangue, di seguito le più comuni.
Sindrome di Good o timoma-immunodeficienza
È presente nel 2-5% dei pazienti affetti da timoma. È una rara immunodeficienza (malattia che rende più debole il sistema immunitario), tipica degli adulti, scoperta nel 1954 ed associata alla variante istologica A del timoma.
La malattia è caratterizzata dal basso livello di immunoglobuline (anticorpi) nel sangue, cosa che aumenta il rischio di infezioni batteriche, virali e fungine. Spesso è presente anche diarrea cronica.
La sindrome di Good è spesso associata a malattie autoimmuni come la MG, il lichen planus e l’alopecia (perdita di capelli).
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Aplasia pura dei globuli rossi (PRCA)
È una malattia rara che può insorgere nel 10-15% dei pazienti affetti da timoma, in cui il midollo osseo non produce abbastanza globuli rossi. I sintomi includono affaticamento, cute pallida, problemi respiratori, vertigini e mal di testa, tutti sintomi correlati alla presenza di una grave anemia.
L’aplasia eritroide pura colpisce soprattutto gli adulti e può essere causata, oltre che dal timoma, da infezioni, insufficienza renale, assunzione di determinati farmaci, presenza di una malattia autoimmune (come il lupus o l’artrite reumatoide), gravidanza e altri tipi di cancro, tra cui la leucemia.
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SINDROMI DERMATOLOGICHE
Tra le malattie correlate ai tumori del timo, che colpiscono la pelle, di seguito le più comuni.
Manifestazioni dermatologiche associate al timoma
Le più frequenti sono il pemfigo bolloso (formazione di vesciche cutanee), la vitiligine (schiarimenti di varie zone della pelle), e l’alopecia (perdita dei capelli).
Il pemfigo bolloso è la più comune malattia autoimmune che causa vesciche sulla pelle. È una malattia frequente negli anziani e la sua incidenza sta aumentando. Il pemfigo bolloso è spesso causa di complicazioni e di morte. I sintomi più comuni sono eruzioni cutanee con intenso prurito e vesciche diffuse su tutto il corpo.
Autoimmunità multiorgano associate al timoma (TAMA)
TAMA è il nome di una sindrome rara associata alla presenza di timoma. La TAMA è simile alla sindrome GVHD (malattia del trapianto contro l’ospite) e colpisce la cute (eritema sul viso, tronco e arti), il tratto gastro-intestinale (diarrea cronica) e il fegato (alterazione degli enzimi epatici). Se ne registrano pochissimi casi che possono presentarsi anche dopo timomectomia (rimozione chirurgica del timo).
SINDROMI GASTROINTESTINALI
Tra le malattie correlate ai tumori del timo, che colpiscono l’apparato gastro intestinale, di seguito le più comuni.
Rettocolite ulcerosa, Malattia di Chron
La rettocolite ulcerosa (RCU) e la malattia di Crohn sono le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI) più conosciute. Sono caratterizzate da un processo infiammatorio cronico che colpisce una o più parti dell’apparato digerente. Presentano sintomi molto simili tra di loro (diarrea, dolore addominale, calo di peso corporeo). Nelle fasi più avanzate, possono presentare sintomi più gravi come emorragie del retto (soprattutto nella colite ulcerosa) oppure fistole e ascessi.
SINDROMI ENDOCRINOLOGICHE
Tra le malattie correlate ai tumori del timo, che colpiscono le ghiandole che producono gli ormoni, di seguito le più comuni.
Sindrome di Cushing/Morbo di Cushing
È una costellazione di anomalie cliniche provocate da livelli costantemente elevati dell’ormone cortisolo o di corticosteroidi nel sangue. Il morbo di Cushing è la sindrome di Cushing causata da un’eccessiva produzione da parte dell’ipofisi di ormone adrenocorticotropo. In genere è causata da un tumore dell’ipofisi. I sintomi comprendono facies lunaris (volto tondeggiante), obesità tronculare (il grasso in eccesso prevalentemente sul tronco), tendenza alle ecchimosi (lividi) e arti sottili.
L’Associazione TUTOR è grata e ringrazia per la revisione e verifica dei testi: Dott.ssa Giulia Galli, oncologa; Dott. Davide Franceschini, radioterapista; Prof. Lorenzo Rosso, chirurgo toracico e Dott.ssa Veronica Rossi, fisioterapista.
